Fontignano si trova alle pendici di una collina, nelle vicinanze del Lago Trasimeno, a metà strada tra Perugia e Città della Pieve. Il suo nome è di origine latina e deriva probabilmente dalla famiglia gentilizia Fontinius, proprietaria di queste terre.
Le prime notizie storiche risalgono al XII secolo dove l'Hospitale, edificio più antico e importante ancora esistente, viene nominato come bene appartenente alla Cattedrale di Perugia in un diploma di Federico I del 1163. Nel 1188 avvenne la resa del Castello di Fontignano al Comune di Perugia e da allora Fontignano, pur conservando statuto autonomo e rappresentanti propri, fu sottomesso a Perugia nonostante i molti tentativi di ribellione falliti, tra cui quello del famoso condottiero Braccio Fortebraccio nel 1415.
Pochi anni dopo, Perugia finanziò il restauro delle mura del castello, notevolmente danneggiate in seguito ai continui scontri, delle quali oggi rimangono alcuni resti.
Il paese di Fontignano è fortemente legato a Pietro Vannucci, detto il Perugino, al quale, tra il 1521 e il 1522, fu affidato il compito di affrescare la chiesa dell'Annunziata dove egli dipinse La Vergine con il Bambino sulla parete destra e la Natività e Adorazione dei Pastori nella tribuna dell'altare maggiore. Quest'ultimo affresco si trova al Victoria and Albert Museum di Londra.
Il Perugino morì di peste mentre terminava la Natività e venne seppellito nei pressi della Chiesa dell'Annunziata. Nel 1940, per accogliere i suoi resti, fu inaugurata la tomba in marmo, sormontata da una lapide e infissa nella parete del tempio.
La chiesa parrocchiale di Fontignano è invece dedicata a San Leonardo e durante il restauro del 1845 su progetto dell'architetto Caproni, fu costruito l'attuale campanile in cotto.