Il Castello di Antognolla, posto alle pendici nord di Monte Tezio, deve il suo nome a una delle più antiche e nobili famiglie perugine, gli Antognolla o Antognolli, che abitavano nei pressi di Porta Santa Susanna fin dal XII sec.
L'epoca di costruzione del castello non è nota. Le prime notizie su questa località risalgono al 1174, anno in cui si attesta la presenza di un monastero di benedettini dedicato a San Pietro, di cui oggi rimane solo la cripta dedicata a Sant'Agata.
Pietra miliare nella storia del castello è la bolla papale del 1399 con cui Papa Bonifacio IX elevò a feudo la cosiddetta contea di Antognolla, concedendola a Ruggero di Antognolla, e ai suoi eredi, per i servigi resi alla Santa Sede.
Tra il XV sec. e il XVI sec. il castello divenne teatro di scontri, assedi, complotti e lotte per la supremazia tra nobili famiglie perugine. Nel 1480 il castello fu preso dai Baglioni, divenuti da qualche tempo signori di Perugia, a causa dell’opposizione che Niccolò di Antognolla fece nei loro confronti. A causa di ciò Bernardino e Ieronimo Antognolla parteciparono attivamente all’eccidio dei Baglioni, avvenuto nei primi anni del XVI sec., e relativamente a ciò vennero l’uno decapitato e l’altro esiliato sino al 1523. Gli Antognolla furono i padroni del castello sino al 1605.
Il 1628 fu l’anno in cui il nobile Cornelio Oddi acquistò, da Berardino, Cesare, Nicolò e Fermo Antognolla, il castello e tutta la contea di Antognolla, per farne un luogo di riposo e di villeggiatura.
Gli Oddi rimasero proprietari del castello sino al 1836, anno in cui il marchese Giovanni Battista Guglielmi lo acquistò, intervenendo con restauri della struttura finalizzati a rendere il castello un’azienda agricola, oltre che un luogo di villeggiatura. Nel 1921 i Guglielmi vendettero la proprietà alla società IFI (Istituto Finanziario Industriale) di proprietà della famiglia Agnelli.
Negli ultimi anni il castello è stato restaurato per trasformarlo in un albergo di lusso.