Risalente alla metà del XIII sec., è stata un’importante chiesa francescana della città, annessa all’omonimo convento, sede dei Frati Minori Conventuali e dello Studium Medievale. Documentazione risalente al sec. XII indica che è sorta sopra l’antica chiesa di Santa Susanna, da cui prende il nome l’intero rione. E’ stata costruita sulla base del prototipo della Basilica di San Francesco d’Assisi, con la chiesa superiore sovrapposta a quella inferiore (ex Santa Susanna).
Più volte la chiesa, nel corso dei secoli, ha avuto problemi di staticità, dovuti a movimenti franosi e terremoti, per questo motivo nel tempo è stata più volte ristrutturata. Gli interventi di contenimento, quali le aggiunte di cappelle laterali rinascimentali e i rivestimenti interni settecenteschi, se pur fatti per frenare il degrado, hanno alterato l’originaria configurazione gravando maggiormente sul suolo; conseguentemente si è provveduto alla demolizione delle volte pericolanti.
E’ stata definita il “Pantheon” di Perugia perché ha accolto le spoglie di uomini illustri della città – come il Beato Egidio, compagno di San Francesco - e successivamente delle nobili famiglie perugine che fecero costruire monumenti funerari adornandoli con opere di grandi maestri (Bonfigli, Perugino, Pinturicchio, Raffaello, Alfani, ecc...).
I dissesti subiti dalla chiesa facilitarono le spoliazioni napoleoniche, tanto che un terzo delle opere requisite in Umbria proveniva da San Francesco al Prato. Il successivo passaggio al Demanio avvenuto con l’unità d’Italia e nuovi trafugamenti hanno completato l’opera di spoliazione.
Dopo anni di abbandono, nel 1926 sono iniziati i lavori di ripristino e si decide di tornare al primitivo impianto gotico. La facciata viene ricostruita e completata da Pietro Angelini come era all’origine, seguendo la traccia del dipinto di Benedetto Bonfigli (il Gonfalone di San Bernardino, del 1465).
Per molti anni la chiesa è rimasta con la scenografia naturale dell’abside a cielo aperto, ospitando eventi culturali quali Umbria Jazz. Nel 1982 l’architetto perugino Bruno Signorini ha presentato il primo progetto per il nuovo Auditorium cittadino. Gli eventi sismici del 1997 hanno inferto nuovi danni e imposto un prolungamento dei lavori, che sono in via di conclusione. Il moderno Auditorium da oltre 500 posti sarà utilizzato non solo per la musica, ma anche per la danza, il teatro ed altri eventi culturali.
Per quanto riguarda il complesso conventuale, che comprende l'Oratorio di san Bernardino, dall'inizio del '900 è sede dell'Accademia di Belle Arti Pietro Vannucci e del suo museo.